01
年齡相關性黃斑變性 Age-related macular degeneration (AMD)
AMD是發達國家50歲以上人群視力障礙的主要原因之一 。AMD逐漸破壞黃斑（靠近視網膜中心的色素區）並損害中央視力。脈絡膜新生血管主要由血管生成細胞因子引起，如血管內皮生長因子 (VEGF Vascular endothelial growth factor)，是新生血管性 AMD 的主要促成因素，但AMD也與氧化應激增加、炎症和蛋白酶體或溶酶體功能受損有關，導致形成細胞內和細胞外沉積物。目前，使用單克隆抗體或適體的玻璃體內抗 VEGF 治療是新生血管性AMD的主要治療選擇。
BM 是位於視網膜和脈絡膜 之間的五層細胞外基質(ECM extracellular matrix) 。BM(Bruch’s membrane)促進脈絡膜毛細血管和 RPE 之間營養物質和代謝廢物的交換，並支持 RPE 細胞的分化和粘附。研究表明，與年齡相關的 BM 增厚、脂質和蛋白質沉積物的積累以及運輸能力降低與 AMD 的發病機制有關，因此，已經制定了改善跨 BM 運輸的治療方法以預防或治療 AMD。
Lee等人使用從人類供體眼中獲得的 Bruch 脈絡膜進行了有趣的實驗，以評估人參對 BM 的有益作用。測量了用高麗紅參提取物（KRGE， P. ginseng ）處理 24 小時後異硫氰酸螢光素(FITC Fluorescein isothiocyanate) 標記的白蛋白的水力傳導率和擴散傳輸的變化；人參皂苷Rb1; 複合物K(Compound K (CK) is a secondary ginsenoside)；或含有人參皂苷 Rb1、Rb2、Rc、Rd、Rg1、Rg2、Re 和 Rf 的人參皂苷混合物。他們觀察到 KRGE、人參皂苷 Rb1提高了人類 BM 的運輸能力, 和複合 K 處理。此外，用 KRGE 或人參皂苷 Rb1 灌注 BM 導致從膜上去除蛋白質和脂質沉積物，例如膽固醇和磷脂酰膽鹼。
RPE(Retinal pigment epithelium)是BM和視網膜光感受器 之間的單層色素細胞。RPE 細胞支持視網膜光感受器的完整性和存活，而 RPE 細胞死亡是 AMD 的標誌之一。Betts 等報導人參皂苷Rb1在體外誘導成體 RPE 細胞 (ARPE-19)增殖，而它抑制 ARPE-19 細胞釋放 VEGF。
總之，KRGE和人參皂苷可以通過提高跨BM的轉運能力或抑制ARPE-19(Adult Retinal Pigment Epithelial cell line-19)細胞中的VEGF產生來減緩AMD的發病和進展。
02
青光眼
Wang 等報導玻璃體內註射人參皂苷 Rg1伴或不伴超聲靶向微泡破壞可有效治療兔青光眼性視神經損傷。他們觀察到人參皂苷Rg1通過減少丙二醛和一氧化氮降低眼壓，增加視網膜厚度，降低氧化應激並通過增加超氧化物歧化酶。由於控制良好的眼壓調節對正常眼功能至關重要，因此值得研究其他類型的人參皂苷和人參皂苷 Rg1 用於降低青光眼的 IOP 活性。
03
糖尿病性視網膜病變 DR(Diabetic retinopathy)
DR(Diabetic retinopathy)是與DM相關的視力喪失的最常見原因[1] 。高血糖會破壞視網膜細小血管壁，導致液體和血液滲漏，導致視力扭曲。在晚期 DR 中，視網膜上會形成新的但脆弱的血管，導致疤痕和視網膜脫離，繼而導致永久性視力喪失[2] 。研究表明，慢性炎症是DR的顯著特徵之一，許多生理異常，如在增加腫瘤壞死因子-α（TNF-α），白细胞介素（IL interleukin）-1 β ，VEGF，IL-8和IL-6，已在糖尿病動物和患者的視網膜或玻璃體液中發現。
TNF-α通過增加 VEGF 的表達被認為是血管生成的間接誘導劑。灌胃給藥的人參皂苷Rg3降低TNF-α和VEGF在表達神經節細胞層和內核層在通過誘導的糖尿病大鼠的視網膜菌素 [3] 。人參皂苷 Rb1如前所述，還抑制了成人 RPE 細胞中 VEGF 的釋放，這表明人參皂苷 Rb1 可能通過減弱視網膜新生血管形成 對DR和AMD產生有益影響[4]。
除了抑制VEGF外，阻止視網膜神經節細胞凋亡也有助於早期DR的治療，因為視網膜神經節細胞凋亡導致DR早期視網膜神經元逐漸喪失。
在人參皂苷生物合成過程中，達馬烯二醇-II(dammarenediol-II)是原人參二醇和原人參三醇(protopanaxadiols and protopanaxatriols)的前體，分別轉化為人參二醇型人參皂苷和人參三醇型人參皂苷。Ha 等 [5]證明達馬烯二醇-II抑制 VEGF 誘導的細胞內 ROS 生成、應力纖維形成和人臍靜脈內皮細胞中血管內皮(VE vascular endothelial)-鈣粘蛋白(Cadherins)的破壞。此外，達馬烯二醇-II可防止糖尿病小鼠視網膜中 VEGF 誘導的血管滲漏，證實了達馬烯二醇-II在體內對 DR 的保護作用。
04
References
[1] M.M. Engelgau, L.S. Geiss, J.B. Saaddine, J.P. Boyle, S.M. Benjamin, E.W. Gregg, E.F. Tierney, N. Rios-Burrows, A.H. Mokdad, E.S. Ford, et al.
The evolving diabetes burden in the United States
Ann Intern Med, 140 (2004), pp. 945-950
[2]J.M. Tarr, K. Kaul, M. Chopra, E.M. Kohner, R. Chibber
Pathophysiology of diabetic retinopathy
ISRN Ophthalmol, 2013 (2013), p. 343560
[3]H.Q. Sun, Z.Y. Zhou
Effect of ginsenoside-Rg3 on the expression of VEGF and TNF-α in retina with diabetic rats
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[4]B.S. Betts, K. Parvathaneni, B.B. Yendluri, J. Grigsby, A.T. Tsin
Ginsenoside-Rb1 induces ARPE-19 proliferation and reduces VEGF release
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Dammarenediol-ii prevents VEGF-mediated microvascular permeability in diabetic mice
Phytother Res, 29 (2015), pp. 1910-1916
人參皂苷 Rh3 激活 Nrf2 保護視網膜色素上皮細胞和視網膜神經節細胞免受紫外線傷害
過度的紫外線 (UV) 輻射會對常駐視網膜色素上皮(RPE) 細胞 (RPE) 和視網膜神經節細胞 (RGC)造成損害。在這裡，我們測試了人參皂苷Rh3（“Rh3”）對該過程的潛在活性。在培養的人類 RPE 和 RGC 中，用 Rh3 預處理可抑制紫外線誘導的活性氧(ROS) 產生以及隨後的凋亡/非凋亡細胞死亡。視網膜細胞中的 Rh3 處理誘導核因子 E2 相關因子 2 (Nrf2) 激活，這通過Nrf2 蛋白穩定及其核易位以及抗氧化反應元件(ARE) 依賴基因 ( HO1 ) 的轉錄得到證實。、NOQ1和GCLC）。靶向 shRNA 對 Nrf2 的敲低幾乎消除了 Rh3 誘導的視網膜細胞對紫外線的保護。進一步的研究發現，Rh3 誘導microRNA-141（“miR-141”）表達，導致其在 RPE 和 RGC中的靶向基因Keap1下調。另一方面，Rh3 誘導的 Nrf2 激活和視網膜細胞保護在很大程度上被 miR-141 的抑製劑 antagomiR-141 減弱。體內、玻璃體內註射Rh3 通過光損傷抑制小鼠視網膜功能障礙。Rh3 玻璃體內註射還誘導小鼠視網膜中 miR-141 表達、Keap1 下調和 Nrf2 激活。我們得出結論，Rh3 通過激活 Nrf2 信號傳導保護視網膜細胞免受紫外線傷害。
C Tang, KR Li, Q Yu, Q Jiang, J Yao, C Cao – Free Radical Biology and …, 2018 – Elsevier
Y Ying, Y Zhang, C Ma, M Li, C Tang… – Journal of Agriculture …, 2019 – ACS Publications
人參皂苷Rg1通過激活 IRS-1/Akt/GSK3β 信號傳導對過度磷酸化 tau 誘導的糖尿病視網膜神經變性的神經保護作用
我們最近證明 tau 過度磷酸化導致視網膜神經節細胞 (RGC) 的糖尿病突觸神經變性，這可能是糖尿病視網膜病變 (DR) 發病機制中最早的事件。因此，迫切需要尋找對 RGC 中 tau 過度磷酸化具有神經保護作用的治療劑，以阻止 DR 的進展。在這裡使用db / db小鼠糖尿病模型，我們發現局部眼部應用 10 毫克/千克/天的人參皂苷 Rg1 (GRg1)，改善了糖尿病小鼠的過度磷酸化 tau 觸發的 RGC 突觸神經變性。當視網膜 IRS-1 或 Akt 分別通過玻璃體內註射 si -IRS-1或與特定的 Akt 抑製劑局部共同給藥被抑制時，GRg1 對糖尿病視網膜的神經保護作用被廢除。然而，通過玻璃體內給藥 si- GSK3β選擇性抑制視網膜GSK3β當 Akt 失活時，拯救了 GRg1 的神經保護特性。因此，本研究首次表明，GRg1 可以通過在 DR 早期激活 IRS-1/Akt/GSK3β 信號傳導來預防過度磷酸化 tau 誘導的 RGC 突觸神經變性。
Tau is another substance that builds up in Alzheimer’s disease and damages brain cells essential for learning and memory. Tau buildup is caused by increased activity of enzymes that act on tau called tau kinases, which causes the tau protein to misfold and clump, forming neurofibrillary tangles.
果膠裂解酶修飾的人參提取物抑製糖尿病大鼠模型視網膜血管損傷和血-視網膜屏障破壞
GS-E3D 是一種通過果膠裂解酶經酶促修飾的人參提取物。在這項研究中，我們評估了 GS-E3D 對糖尿病大鼠模型中血視網膜屏障 (BRB) 滲漏的預防作用。為了產生糖尿病，給大鼠注射鏈脲佐菌素。GS-E3D 以 25、50 和 100 mg/kg 體重口服灌胃 6 週。然後，我們比較了 GS-E3D 與未經修飾的人參提取物 (UGE) 對視網膜血管滲漏的影響。GS-E3D 的給藥顯著阻止了糖尿病引起的 BRB 分解。免疫熒光染色顯示 GS-E3D 減少了糖尿病大鼠中 occludin 的損失。在 TUNEL 染色中，通過 GS-E3D 處理，凋亡的視網膜微血管細胞的數量呈劑量依賴性降低。GS-E3D 減少了視網膜血管中晚期糖基化終產物的積累。此外，與UGE相比，GS-E3D對BRB斷裂的抑制潛力更強。這些結果表明 GS-E3D 可能是預防糖尿病引起的視網膜血管損傷的有益治療選擇。
八珍葉黃素含有珍貴人參成分
可全方位保護眼睛及身體健康
E Jung, CS Kim, W Jung, SB Park, MK Pyo… – Journal of Medicine …, 2019 – liebertpub.com
人參皂苷Rb1 減輕鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠的糖尿病視網膜病變
C Dong, P Liu, H Wang, M Dong, G Li, Y Li – Acta ciururgica brasileira, 2019 – SciELO Brasil
我們觀察到人參皂苷 Rb1 治療導致 STZ (鏈脲佐菌素 Streptozotocin)誘導的糖尿病大鼠視網膜中 Nrf2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2) 的核轉位增加。此外，我們的數據顯示，人參皂苷 Rb1 處理後 GCLC(glutathione cysteine ligase catalytic subunit) 和 GCLM(glutathione cysteine ligase modulatory subunit) 的表達增強。根據這些發現，人參皂苷 Rb1 還導致 GSH (穀胱甘肽 Glutathione)含量增加，隨後 MDA(malondialdehyde ) 水平下降。這些結果表明，人參皂苷 Rb1 的保護作用可以（至少部分地）歸因於 Nrf2 誘導的 GCLC 和 GCLM 表達增加的抗氧化特性。目前的研究表明，人參皂苷 Rb1 可以通過調節大鼠視網膜的抗氧化功能來減輕 DR。
Y Lee, EJ Ahn, A Hussain – … Perspectives in Managing Macular …, 2021 – intechopen.com
皂苷介導的布魯赫膜再生：干預乾性年齡相關性黃斑變性 (AMD) 的新策略
malondialdehyde 體外工作中，使用供體人類布魯赫的製劑已經證明皂苷分子具有分散和去除脂質和蛋白質碎片的潛力，釋放被捕獲的活化 MMP 酶 (matrix metalloproteinase)，然後可以介導對膜再生至關重要的正常降解過程。與這些變化相關的是布魯赫膜的雙向傳輸特性的顯著改善。在體內，改進的運輸將大大增加保護性抗氧化劑和相關營養物質向 RPE 和光感受器細胞的傳遞，更重要的是刺激清除導致疾病進展的有毒產物。
皂苷構成兩親分子的大混合物，其多樣性是由於苷元環結構上幾個連接位點處的糖殘基性質不同。個別物種，如人參皂苷 Rb1 或化合物 K 已被證明可以改善布魯赫膜製劑的功能狀態 [ 1 ]。這些化合物可以通過眼內註射給藥，作為一種潛在的治療方法。但是合成非常困難，必須依賴從天然來源中分離和純化，因此不太可能具有成本效益。
另一種選擇是使用不同的皂苷混合物，這有很多優點。首先，它們可以口服給藥，並且在遠東幾個世紀以來一直被用作營養補充劑。其次，也是最重要的是，混合物可以針對廣泛的底物，這些底物通常在布魯赫膜的沉積物中遇到。根據目前可用的皂苷藥代動力學數據和我們的體外劑量反應曲線，計算表明，每天服用 2 次 200 毫克劑量的適當皂苷混合物，應在 4-4 個月內顯著改善布魯赫膜的轉運特性。 6個月。正在開發一項臨床方案，以評估皂苷介導的乾性 AMD 治療的有效性。
與 AMD 的其他治療干預不同，後者通過跟踪 2-5 年期間的疾病進展來判斷結果，皂苷干預可以在 4-6 個月時使用暗適應動力學進行評估。由於皂苷干預旨在改善布魯赫膜中的運輸系統，維生素 A 的增加將補充 RPE 中的類視黃醇儲存，允許更快地將 11-順式視黃醛遞送至光感受器，因此預計更快的暗適應將作為證據皂苷干預的原理。
[1] Lee Y, Hussain AA, Seok J-H, Kim S-H, Marshall J. Modulating the transport characteristics of Bruch’s membrane with steroidal glycosides and its relevance to age-related macular degeneration (AMD). Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2015